介绍

我的实验室是有兴趣了解皮肤癌黑素瘤肿瘤发生和进展，以及基本的细胞和表皮黑素细胞的分子生物学的分子机制。

黑色素瘤生物学

BRAF癌基因诱导自噬黑素瘤肿瘤抑制机制

在NRAS和BRAF激活突变在皮肤黑素瘤经常发现。因为无论BRAF和RAS的并发突变是非常罕见的，它被认为是通过RAS和BRAF这一转变，通过一个共同的机制发生。还存在用于合成致死的NRAS和通向选择针对细胞与过度活跃的有丝分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径BRAF癌基因之间的关系的证据。然而，它不知道通过任过表达MAPK通路的过度活化，无论是单独的癌基因也能抑制黑色素瘤肿瘤发生。

研究在我的实验室发现，在黑色素瘤细胞与致癌性的BRAF（mbraf），高含量的mbraf诱导ERK和衰老样表型的超活化和通过抑制雷帕霉素络合物（mtorc）信令的哺乳动物靶标触发自噬。生长抑制和细胞死亡引起的高mbraf水平可通过BRAF蛋白或自体吞噬的抑制的下调被部分地救出，但不是通过抑制MAPK或凋亡途径。人类黑素瘤和细胞系的定量免疫组织化学分析（AQUA）显示BRAF蛋白和自噬标记轻链3（LC3）的水平之间的显著正相关关系。

我们目前通过基因BRAF调查诱导自噬机制。

黑素瘤转分化和肿瘤进展：BRAF和Notch信号之间的串扰

我的实验室之前发现的黑色素瘤神经元标记MAP2的表达。这个标志是两个：

1. 在皮肤原发性黑素瘤激活;和
2. 反比黑素瘤肿瘤进展相关。

我们还表明，在转移性黑色素瘤细胞MAP2的异位表达通过诱导有丝分裂纺锤体的缺陷和凋亡抑制细胞生长。然而，在黑色素瘤MAP2基因表达调控的分子机制尚未清楚。

最近，我们发现，在黑色素瘤细胞神经元标记MAP2的表达通过甲基化剂5-氮杂-2'-胞苷诱导，并且MAP2启动子黑色素瘤进展期间逐步甲基化，这表明后生机制参与黑素瘤MAP2的沉默。因为在黑色素瘤细胞系MAP2的启动子活性水平也与在BRAF激活性突变相关，即在神经元中高度表达的基因，我们推测BRAF信号传导参与MAP2的表达。我们发现，BRAF-MEK信号的过度活化由两个独立的机构，启动子脱甲基化或神经元转录抑制HES1的下调激活在黑色素瘤细胞表达MAP2。

我们正在调查的HES1靶基因在黑色素瘤和转黑色素瘤发展中的作用。

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黑素细胞生物学

黑素生物合成的蛋白质 - 蛋白质相互作用

凭借多重蛋白质 - 蛋白质相互作用和信号传导结构域的存在，PDZ蛋白组装参与多种细胞的生物过程的蛋白质复合物中起重要作用。我们发现早些时候PDZ蛋白GIPC参与黑素体蛋白质运输。 GIPC是结合各种具有不同的细胞类型的靶蛋白的一种多功能蛋白PDZ。

在以前的研究中，我们发现，在表皮黑素细胞，GIPC与高尔基区新合成黑素蛋白相互作用，TRP1和建议，这种互动可以促进TRP1的细胞内运输。然而，由于GIPC包含单个PDZ结构域和没有其它已知的蛋白相互作用基序，它是不知道GIPC-TRP1的相互作用如何影响黑素生物合成和/或黑色素色素沉着。

最近，我们发现，在人原代黑素GIPC与AKT结合蛋白相互作用申请，其容易与新合成的TRP1共沉淀物（含有pleckstrin同源，亮氨酸拉链和磷酸酪氨酸结合结构域的衔接蛋白）。要么GIPC或申请的敲低通过降低酪氨酸酶蛋白水平和酶活性抑制黑素生成。在黑素细胞，应用存在于与GIPC和磷酸化Akt复杂。使用PI3激酶抑制剂的Akt磷酸化的抑制消除了这种相互作用，并导致在高尔基体相位差TRP1。

正在进行的研究旨在了解这些相互作用的动态及其黑素生物合成的作用。

在黑素细胞钙稳态和瞬时受体电位黑素1（TRPM1）谷氨酸受体的信号传导的皮肤色素沉着的作用

瞬时受体电位黑素（TRPM）是所涉及到的感测味道，环境温度，低pH，摩尔渗透压浓度，和化学配位体离子通道的亚家族。黑素1 / TRPM1，创始成员，最初被鉴定为基于其在皮肤和眼睛正常色素细胞中表达但不在侵蚀性，转移能力的黑素瘤黑素瘤转移抑制。

TRPM1及其在正常黑素细胞和黑素瘤进展调节的作用不被理解。在这里，我们研究TRPM1表达对人类表皮黑素细胞的生长和分化的关系。 TRPM1表达和细胞内Ca（2+）水平迅速增殖的黑素细胞相比，生长缓慢，黑素细胞分化降低显著。

最近，我们发现，在降低细胞内Ca（2+）TRPM1结果的慢病毒的shRNA介导的击倒率和减少钙离子摄取暗示的TRPM1在CA（2+）在黑素细胞内环境稳定的作用。 TRPM1击倒还导致酪氨酸酶活性及细胞内黑色素的减少。肿瘤抑制基因p53通过转染或内源性的p53的诱导通过紫外线B辐射的表达引起动员细胞内Ca外Ca的（2+）和摄取的伴随减少TRPM1表达的抑制（2+）。

正在进行的研究旨在了解谷氨酸受体在调节TRPM1活动和黑色素沉着的调控中的作用。

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